Les événements imprévus liés à la sécurité humaine dans les essais cliniques de nouveaux médicaments sont coûteux en termes de santé humaine et d'argent. L'industrie de la découverte de médicaments tente de minimiser ces événements par des tests de sécurité précliniques diligents. Les pratiques standard actuelles permettent d'éviter que des composés toxiques ne soient testés en clinique; toutefois, les résultats faussement négatifs en matière de toxicité préclinique restent une réalité. L'amélioration continue doit être poursuivie dans le domaine préclinique. Des thérapies de meilleure qualité peuvent être proposées si l'on dispose de plus d'informations sur les toxicités potentielles et les mécanismes associés. Le modèle du poisson zèbre est un pont entre les essais in vitro et les études in vivo sur les mammifères. Ce modèle est puissant par l'étendue de ses applications et sa facilité d'utilisation pour la recherche. Au cours des deux dernières décennies, notre compréhension de la biologie des maladies et de la toxicité des médicaments a considérablement progressé grâce aux milliers d'études réalisées sur ce minuscule vertébré. Cette revue résume les défis et les forces du modèle, discute de la valeur des 3R qu'il peut apporter, met en évidence la biologie traduisible et non traduisible, et rassemble des rapports d'études récentes sur le poisson zèbre axées sur la toxicologie de la découverte de nouveaux médicaments.