En su madurez, Santillana escribió obras de tipo moral y político, como los Proverbios en verso encargados por Juan II para la educación del príncipe Enrique. De sus obras en prosa lo más destacado es su Carta Prohemio al Condestable Don Pedro de Portugal (c. 1445). La Carta Prohemio, especie de introducción al conjunto de sus poemas que le envió al condestable Álvaro de Luna (su gran enemigo), es el primer ensayo crítico en castellano sobre la situación de las literaturas castellana, gallega, catalana, francesa e italiana, y también la exposición de su teoría literaria. En su concepción aristocrática, la poesía no debe ser un mero pasatiempo, sino algo «útil», de contenidos profundos y trascendentes. Distingue entre poesía sublime, mediocre e ínfima;la primera sólo se expresa en griego y latín.